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中国科学家首次揭示PD-1分子降解机制 有助肿瘤免疫治疗

2018-12-13 20:49 来源:中国新闻网 参与互动 
中国科学家首次揭示PD-1分子降解机制有助肿瘤免疫治疗
    PD-1降解模型图 中科院生化与细胞所供图
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  中新网上海11月29日电 (郑莹莹)北京时间11月29日凌晨,国际顶尖学术期刊Nature(《自然》)在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所(简称:中科院生化与细胞所)分子生物学国家重点实验室许琛琦研究团队的研究成果。该研究成果首次揭示了人体免疫系统“刹车”分子PD-1的降解机制,以及该机制在肿瘤免疫反应中的功能。

  29日在上海举行的研究成果发布会上,中国科学院院士李林介绍,如果将人体比喻成一个细胞的社会,那么正常细胞是公民,肿瘤细胞是狡猾的小偷,T细胞是警察,PD-1则是影响警察能力的“麻醉剂”,部分肿瘤细胞通过激活PD-1分子让T细胞“失能”,从而导致肿瘤的发生发展。

  业界对PD-1也不陌生,它的发现者Tasuku Honjo由此获得了2018年的诺贝尔生理学或医学奖。许琛琦说,临床上,阻断PD-1通路的抗体药物可以恢复病人自身的抗肿瘤免疫功能,达到治疗肿瘤的目的,这类药物目前已经可以治疗肺癌、肝癌、肾癌等10多种肿瘤,但PD-1为何在肿瘤微环境中过度“活跃”,一直困扰着科学家。

  “我们想从蛋白质水平上,看看PD-1的‘人生’是怎么走过的。”他说。

  研究团队发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程,他们鉴定了起关键作用的蛋白质分子FBXO38,发现FBXO38可以给PD-1加上一种“降解标签”,有标签的PD-1会被送到细胞的“回收站”——蛋白酶体进行降解,由此保证PD-1维持正常水平,不影响T细胞功能的发挥。

  然而,在被肿瘤“包围”的T细胞中,FBXO38“活跃”程度过低,导致PD-1水平居高不下,影响T细胞抗肿瘤功能的发挥。

  许琛琦团队进一步发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度,让PD-1回归“正常指标”,从而提高T细胞的抗肿瘤功能。

  需要指出的是,白介素2已经是治疗黑色素瘤和肾癌的临床药物,但由于副作用大没能在临床上广泛应用。这项研究提示,今后可以优化白介素2的剂型和用量,并且探索它与其它药物联合治疗的前景。

  整体来看,该项研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制,有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答,并设计新的肿瘤免疫治疗方法。

  该项研究主要由中科院生化与细胞所许琛琦研究组完成,博士研究生孟祥波和刘希伟为共同第一作者,其经费支持来自国家自然科学基金委、中国科学院、上海市科委以及中组部万人计划。(完)

【编辑:姜贞宇】
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